科普：新冠病毒是如何致死的？

　　自鐘南山宣布新冠肺炎有“人傳人”現(xiàn)象之后，新冠肺炎疫情正好過去了一個月。

　　根據(jù)國家衛(wèi)健委的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)，目前因新冠肺炎(COVID-19)全國累計死亡病例達(dá)到 2004 例，感染人數(shù)也攀增到七萬人以上，重癥人數(shù)占 16% 以上，疫情一直在蔓延，從未停止。

　　僅從湖北省來看，“人傳人”仍未遏制住，每日新增確診死亡病例近百人，如果按照衛(wèi)健委的統(tǒng)計方法，該省新冠肺炎病死率為 2.7%(含臨床診斷病例)。

　　除病患早期救治不及時等人為因素外，其實這些病患因新冠肺炎離世的根本原因是，患者本身有著很復(fù)雜的疾病史，加上新冠肺炎早期在臨床上的未知情形太多，醫(yī)生也束手無策。

　　鈦媒體在本月封面刊《完整復(fù)盤新冠病毒擴散鏈，悲劇或可避免 | 鈦媒體·封面》中提到，新冠病毒不僅僅攻擊肺部免疫力系統(tǒng)，其他臟器如脾、淋巴結(jié)、心、肝、腎、腎上腺、腦等也可能出現(xiàn)不同程度的損害。另外，在2月19日醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀呼吸醫(yī)學(xué)》發(fā)表的首份新冠肺炎患者病理報告中提到，肺炎進(jìn)展迅速，淋巴細(xì)胞逐漸減少，患者從發(fā)病到結(jié)束生命只有8天時間，病情無法很快控制住。

　　根據(jù)世衛(wèi)組織(WHO)和衛(wèi)健委的說法，在感染新冠病毒的病患中，80% 癥狀較輕，他們應(yīng)向醫(yī)師咨詢，以確保癥狀不會惡化到更嚴(yán)重的程度，輕癥患者不需要大量的醫(yī)療干預(yù)，通過抗病毒藥物、給足氧療等有效手段，依靠患者自身免疫挺過艱難的 14 天，即可病愈，而且從目前收治的病例情況看，多數(shù)患者預(yù)后良好。

　　但另外 20% 患者就得繼續(xù)與死神對抗，新的冠狀病毒會侵襲肺部，如果你有其他基礎(chǔ)性疾病，感染會變得更加嚴(yán)重，甚至危害生命。

　　哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心傳染病專家 Yoko Furuya 博士解釋道，隨著新冠病毒進(jìn)入肺細(xì)胞，它開始復(fù)制并破壞細(xì)胞，最終導(dǎo)致病情急劇惡化，當(dāng)自身免疫系統(tǒng)失效，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 II(ACE2)就被病毒所“綁架”，會破壞患者肺組織并引起炎癥，最終結(jié)果可能是肺炎。這意味著肺中的“氣囊”會發(fā)炎并充滿粘液，使其呼吸困難。

　　盡管我們對病毒入侵體內(nèi)過程說的很清楚，但實際上，患者病死的真正原因并不是肺炎。

　　近日，武漢同濟醫(yī)院、黃石中心醫(yī)院的專家團隊，聯(lián)合重慶、西安的醫(yī)療團隊聯(lián)合發(fā)表了一篇題為“注意新冠肺炎患者的腎功能不全“的論文成果，通過回顧其中 59 個感染新冠病毒患者的腎功能病例樣本研究，發(fā)現(xiàn) 63% 的患者表現(xiàn)出蛋白尿，提示腎功能不全等臨床特征，并且部分患者在 CT 掃描下，100% 顯示腎臟影像學(xué)異常。從而有證據(jù)表明，新冠肺炎患者是由于腎功能不全，并且最終可能導(dǎo)致多器官功能衰竭和死亡。

　　據(jù)悉，該項研究成果已經(jīng)發(fā)表在醫(yī)學(xué)類預(yù)印本發(fā)布平臺 medRxiv 上。但根據(jù)國際期刊論文相關(guān)發(fā)布規(guī)則，該論文目前還屬預(yù)印稿，處于投稿階段，還需全球同行評議。

　　該論文是較早獲得重癥病人死亡病因的一項研究成果，也是首個通過 CT 掃描方式來展現(xiàn)新冠肺炎重癥患者肺腎數(shù)值過程的一篇臨床研究論文。

　　作者在論文中表示，發(fā)表這篇研究成果，是希望迫切找到一種有效的治療策略，提供可用的手段來防止數(shù)千名重癥患者的病情惡化和死亡。并且強烈建議，臨床醫(yī)生要高度注意新冠肺炎患者的腎功能變化，應(yīng)用潛在的干預(yù)措施，包括持續(xù)的腎臟替代療法(CRRT)以盡早保護(hù)腎功能，特別是對于那些血漿肌酐持續(xù)升高的患者，有效的治療手段，是預(yù)防患者死亡的關(guān)鍵。

　　腎功能異常是新冠肺炎患者中的普遍現(xiàn)象

　　對于這項回顧性研究，研究人員從今年 1 月 21 日至 2月 7 日，在武漢同濟醫(yī)院、武漢肺科醫(yī)院、湖北黃石市中心醫(yī)院和重慶西南醫(yī)院隨機招募 59 名患者，所有參加本研究的樣本均被診斷出感染新冠病毒的確診患者，并得到相關(guān)部門的批準(zhǔn)。

　　在這 59 例患者中，男患者為 34 例，女患者為 25 例，年齡大概在 28 至 83 歲，中位年齡為 52 歲，其中包括 28 例被衛(wèi)健委確認(rèn)為“重癥”病例，3 例病患最終去世，他們年齡分別為 66 歲，62 歲和 48 歲。

　　通過臨床診療過程，研究人員將這次研究分析的重點放在腎臟的一些關(guān)鍵功能指標(biāo)上，包括尿蛋白，血尿素氮(BUN)，血漿肌酐(Cre)和腎臟 CT 掃描數(shù)據(jù)。

　　這些數(shù)據(jù)均是患者在入院時獲得。統(tǒng)計分析表明，重癥患者與其余患者之間的血尿素氮(BUN)有顯著差異( p <0.001，Wilcoxon 秩和檢驗)，而尿蛋白和血漿肌酐兩組之間無顯著差異，但腎功能異常情況卻是新冠肺炎患者的普遍現(xiàn)象。

　　1、蛋白尿：63% 的患者表現(xiàn)為蛋白尿

　　從 51 位患者中收集了尿蛋白測試，其中 32 位患者(占 63%)中發(fā)現(xiàn)了蛋白尿。半定量(準(zhǔn)確性比定量分析稍差的分析方法)結(jié)果顯示(+)24 例(47%)，(++)5 例(10%)和 (+++)3 例(6%)。請注意，在這些患有蛋白尿的 32 例患者中，有 64% 的患者在入院第一天就發(fā)現(xiàn)大量尿蛋白，這表明入院前或入院時已經(jīng)存在腎功能不全，這是需要開始干預(yù)以保護(hù)腎臟功能的潛在時間點。

　　a是所有接受測試的尿蛋白水平的患者的水平值。紅色圓圈表示蛋白尿。b是接受測試患者的百分比。請注意，0代表(-)，而1，2，3分別代表(+)，(++) 和(+++)。

　　據(jù)悉，蛋白尿(Proteinuria)是慢性腎病的典型癥狀，蛋白尿的形成原因與腎小球的屏障功能有著密不可分的關(guān)系，有蛋白尿，證明是腎臟病的前兆。

　　2、血液尿素氮(BUN): 27% 患者的 BUN 數(shù)值升高

　　對 59 例患者進(jìn)行了血液尿素氮(BUN)測試，其中 16 位患者 BUN 數(shù)值呈現(xiàn)持續(xù)升高，血漿 BUN 峰值水平在正常值的 - 0.46 至 7.40 之間，中位數(shù)為歸一化值的 0.32(歸一化前的正值:1.7-12.8 mmol / L)。在 23 例病例中，我們能夠收集 BUN 水平在幾天內(nèi)變化的數(shù)據(jù)，該結(jié)果表明，這些患者中有 43% (10 例)的 BUN 持續(xù)時間增加了， BUN 升高的患者入院發(fā)作時間為 2 至 10 天(中位數(shù)值為 4)。值得注意的是，在其中三位死者樣本中，BUN 水平在重癥期間很高，峰值分別為 23.61 mmol / L和 32.09 mmol / L。

　　據(jù)悉，血液尿素氮即尿素氮，其數(shù)值的高與低反映著腎臟功能的好與壞，尿素氮數(shù)值高于正常值，或與腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎、急慢性腎功能衰竭、腎內(nèi)占位性和破壞性病變等癥狀有關(guān)。

　　3、血漿肌酐(Cre)：19% 的患者 Cre 數(shù)值水平升高，其中 3 例死者樣本中數(shù)值極高

　　59 例樣本患者中，都進(jìn)行了血漿肌酐(Cre)測試，其中 11 例 Cre 含量升高的患者中，作者發(fā)現(xiàn)，血漿 Cre 的峰值水平介于標(biāo)準(zhǔn)化值的 -1.23 至 5.97(中位數(shù)位 0.42;標(biāo)準(zhǔn)化前的正常值：40-115μmol/ L) 。

　　并且，作者團隊通過樣本跟蹤式監(jiān)測幾天內(nèi) Cre 含量的變化，如圖所示。發(fā)現(xiàn)病患從入院開始到出現(xiàn) Cre 升高的持續(xù)時間為 1 到 10 天(中位數(shù)為 5)。請注意，在研究的 3 例死者中，死亡前的 Cre 含量較高，峰值分別為 209、 280 和 286μmol/ L。從中可以看出，Cre 含量是否較高，是預(yù)測病患死亡的因素之一。

　　4、CT 圖像數(shù)據(jù)：在所有 27 例測試患者中，100% 表現(xiàn)出腎臟影像異常

　　在所有接受測試的 27 例患者中，除了胸部 CT 掃描之外，研究人員收集了腎臟部分的 CT 掃描結(jié)果這 27 例患者中，有 14 例表現(xiàn)為蛋白尿，3 例血漿肌酐水平升高，4 例 BUN 水平升高。

　　在 CT 影像部分，研究人員發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)腎實質(zhì)的 CT 值在 19.5-34.97 范圍內(nèi)，中位數(shù)為 26.67，這明顯低于無腎病 (35 HU)的患者(*** p <0.001，Wilcoxon標(biāo)志等級測試)，它也小于以前對正常人的研究結(jié)果(正常腎臟CT值為38 HU)。

　　結(jié)果表明，這 27 例患者腎臟功能都顯示異常，感染新冠病毒的患者可能會發(fā)生腎實質(zhì)的炎癥和水腫。從而有證據(jù)表明，新冠肺炎患者是由于腎功能不全，并且最終可能導(dǎo)致多器官功能衰竭和死亡。

　　事實上，在 SARS 疫情之后，中國香港瑪麗醫(yī)院的學(xué)者曾發(fā)表論文，對 536 名 SARS 患者臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有 36 位(6.7%)顯示急性腎功能不全，表明腎功能異常是 SARS 死亡率的最高危險因素之一，這個研究對于新冠肺炎有相似的意義，本論文作者也認(rèn)為，因為兩者發(fā)病有著類似的臨床癥狀，治療上也有相似因素，也讓死亡原因變得相似。

　　另外，在 SARS 案例研究中，33 例最終死亡的患者，病死前的血漿肌酐水平逐漸升高，也都因急性腎功能不全而死去。而本項新冠病例研究中也是如此，在研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，三例因新冠病死的患者，在病死前也顯示出很高的肌酐水平。

　　在新冠肺炎患者中，大多數(shù)病例都表現(xiàn)出蛋白尿癥狀，這表明腎功能不全，這與 SARS 疫情不太相同。并且觀察到有相當(dāng)一部分患者的 BUN 指和 Cre 水平升高，腎功能不全可能是由于新冠病毒通過在腎臟中高度表達(dá)的 ACE2 進(jìn)入細(xì)胞所致。

　　美國埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)和全球衛(wèi)生學(xué)教授卡洛斯·德爾里奧(Carlos del Rio)表示：“缺乏氧氣會導(dǎo)致炎癥爆發(fā)，更多的是身體問題。器官需要氧氣才能起作用。所以，當(dāng)體內(nèi)沒有氧氣時，(病患)的肝臟和腎臟就會死亡。”

　　新冠肺炎下腎功能不全，還有辦法治療嗎?

　　有的。

　　第一個辦法就是：一旦發(fā)現(xiàn)患者有蛋白尿，就要轉(zhuǎn)重癥。

　　該論文表示，由于大量病例在入院的第一天就觀察到蛋白尿，因此定點醫(yī)院應(yīng)在疑似患者入院后，納入新冠肺炎的重癥患者中。

　　其次， 使用連續(xù)性腎臟替代療法(CRRT)在內(nèi)的早期干預(yù)措施，取代 ECMO 在臨床上的唯一危重救助手段。

　　本論文作者強烈建議，臨床醫(yī)生要高度注意新冠肺炎患者的腎功能變化，無論其過去的病史如何，通過日常監(jiān)測和分析，應(yīng)盡快應(yīng)用包括 CRRT 在內(nèi)的早期干預(yù)措施，盡早保護(hù)腎功能。

　　根據(jù) WHO 的說法，約有 3% 至 5% 的新冠肺炎患者最終接受了重癥監(jiān)護(hù)。許多住院患者需要補充氧氣。在極端情況下，他們需要機械通風(fēng)，包括使用 ECMO 等，該技術(shù)基本上起著患者肺部的作用，向他們的血液中添加氧氣并清除二氧化碳。世衛(wèi)組織大流行和流行病部門主任西爾維·布萊恩德博士表示，這項技術(shù)“使我們可以挽救更多的重癥患者。”

　　但事實上，ECMO 對于新冠肺炎治療，只是輔助性質(zhì)，其作為重癥治療的一項技術(shù)，本身并不是針對此次肺炎的。中南醫(yī)院急救中心副主任、急危重癥移動 ECMO 中心主任夏劍在接受中新社采訪時表示：“接受過 ECMO 技術(shù)診療的病人肺部功能受到一定程度損傷，要恢復(fù)到完全正常是不可能的，但剩下的、恢復(fù)功能的肺可以支撐平時正常功能。”

　　并且，很多危重癥患者并非死于肺，更多的是肺外的多器官衰竭，ECMO 和呼吸機并不能完全搶救回來無。上海中山醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科副主任鐘鳴在接受媒體采訪時說道：“新冠病人有的早期發(fā)病并不是非常兇險，但是后期突然會一個加速，病人很快進(jìn)入一種多器官功能衰竭的狀態(tài)，會是一種炎癥的風(fēng)暴。一旦進(jìn)入這種狀態(tài)，我們的治療很難把它拉回來。這和過去完全不一樣，很多病人不是死于肺。因為我們有 ECMO(危重病體外心肺支持)，我們有呼吸機，我們有各種治療的策略，我們可以讓病人肺的功能得到代替。但是很多病人死于肺外的多器官功能的衰竭，這個跟過去都有很大的不同。”

　　所以，本論文作者提到，CRRT 在一些嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病患者(包括中東呼吸綜合征 MERS)中是一種有效的治療方法，通過保護(hù)腎功能，提到治愈率，并且操作成本比體外膜氧合(ECMO)設(shè)備低得多，可以盡快在臨床中使用。

　　另一方面，新的治療手段，比如康復(fù)者血漿、中醫(yī)藥物療法等，都可以運用起來。

　　在 2 月 19 日最新發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》當(dāng)中首次提到，對于病情進(jìn)展較快、重型和危重型患者，可使用康復(fù)者血漿治療。

　　事實上，這是衛(wèi)健委首次提出新的救治方案，通過體外血液凈化技術(shù)，輸送體內(nèi)特異性抗體，救助危重患者。北京世紀(jì)壇醫(yī)院呼吸內(nèi)科主任醫(yī)師丁新民曾這樣形容這一診療方式：“就像借用別人的武器，來對抗自己身體里的敵人。”

　　那么，這種方案是否有效呢?

　　國家衛(wèi)健委高級別專家組組長，中國工程院院士鐘南山表示，在武漢現(xiàn)在做了 10 例，6 例經(jīng)過用藥以后，兩三天病毒血癥消失了，病人臨床情況有些改善。他強調(diào)，到目前為止，血漿治療是一個比較老、很有效的方法，特別是對重癥病人。但垂危的病人就差一些，因為他不單純是病毒感染。

　　值得一提的是，在重癥型病人中，國家衛(wèi)健委在診療方案中提到，臨床可以使用中西醫(yī)結(jié)合療法，在對癥治療的基礎(chǔ)上，積極防治并發(fā)癥，治療基礎(chǔ)疾病，預(yù)防繼發(fā)感染，及時進(jìn)行器官功能支持。

　　總而言之，隨著新冠病患死亡人數(shù)逐漸增多，我們在不斷吸取教訓(xùn)，學(xué)者群策群力，通過科學(xué)手段，降低死亡人數(shù)，將病重患者從死亡線上拉回來，讓更多普通病人得到有效的救助手段。

　　但更多人擔(dān)心，像流感一樣，如果另外一種新型冠狀病毒感染，年復(fù)一年再次出現(xiàn)，該怎么辦呢?